CIP/CIM: Critical Illness Myopathie/ Polyneuropathie in der Frühphase der systemischen Inflammation

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Critical Illness Myopathy (CIM) und/oder Critical Illness Polyneuropathy (CIP) sind charakterisiert durch eine in Folge einer kritischen Erkrankung erworbene Muskelschwäche bis hin zur vollständigen Parese, die zu einer Verlängerung der Beatmungspflichtigkeit und einer erhöhten Komorbidität führen kann. Nach Verlassen des Krankenhauses kann diese Muskelschwäche noch bis zu Jahren andauern und hierdurch die Wiedereingliederung ins normale Leben erschweren. Es kommt zu Einbußen der Lebensqualität. Derzeit gibt es keine spezifischen Behandlungsoptionen, um die Entwicklung einer CIM oder CIP zu verhindern. Die frühe Diagnose und Identifikation von Riskofaktoren einer CIM/CIP könnten die Entwicklung präventiver oder therapeutischer Strategien ermöglichen.

Eigene elektrophysiolgische Untersuchungen (Dr. S. Koch) deuten daraufhin, dass an der Entwicklung einer Parese in aller Regel eine CIM beteiligt ist, die schon früh während der ersten Tage einer kritischen Erkrankung auftritt. Eine CIP tritt bei einigen Patienten später hinzu, aggraviert dann aber den klinischen Verlauf.

Die Critical-Illness Myopathy wird auch "thick filament myopathy", akute quadriplegische Myopathy oder "acute myopathy with myosin loss" genannt. Charakteristisch ist histopathologisch ein Verlust des intermyofibrillären Netzwerks und der dicken Typ-II Myosinfasern.

Die Arbeitsgruppe CIM/CIP untersucht die Entwicklung einer Critical-Illness Myopathie (CIM) in der Frühphase der kritischen Erkrankung bei Intensivpatienten mit schwerer Sepsis und Multiorganversagen. Schwerpunkte sind hierbei die Charakterisierung des Glukosestoffwechsels im Skelettmuskel in vitro und in vivo sowie die Untersuchung der Regulation des Proteinmetabolismus im Skelettmuskel während der Frühphase der systemischen Inflammation und deren Bedeutung für die Entwicklung einer CIM. Darüberhinaus sollen molekulare Marker und elektrophysiologische Prädiktoren einer CIM und CIP, welche die bettseitige Diagnose der CIM/CIP während der Frühphase der systemischen Inflammation erlauben, untersucht werden. Das Projekt "Skeletal muscle metabolism and critical illness myopathy during early course of systemic inflammation" ist Teilprojekt der klinischen Forschergruppe 192, "Skelettmuskelwachstum, Regulation und Fehlregulation".

Projekte

  • Glukose-Stoffwechsel im Blut und im Muskelgewebe bei kritisch Kranken: Während der akuten Phase einer kritischen Erkrankung kann sich eine Insulin-Resistenz entwickeln, so dass Glukose hauptsächlich von Zellen aufgenommen wird, welche Insulin-unabhängig transportieren. Eine Unterversorgung der Muskulatur mit Glukose als Stoffwechselsubstrat sowie Störungen im Insulinsignalweg könnten zur Entwicklung einer CIM beitragen. Im Rahmen der klinischen Studie "Der Skelettmuskelstoffwechsel und die Critical-Illness-Myopathie während des frühen Verlaufs systemischer Entzündung" untersuchen wir den Zusammenhang zwischen der Entwicklung einer CIM und einer gestörten Insulinsensitivität. Diese wird systemisch und mit Hilfe der Mikrodialyse in Muskel- und Fettgewebe während eines hyperinsulinergen, euglykämen Insulin-Clamp-Versuchs untersucht. Hierbei wird eine auf die Körperoberfläche des Patienten errechnete Insulindosis verabreicht und Glukoseinfusionslösung titriert, um den Blutzuckerspiegel im Normbereich zu halten. Die Ergebnisse lassen Rückschlüsse auf das Ausmaß von Insulinsensitivität und Glukosemetabolismus zu. Dazu werden verschiedene biochemische Marker des Insulinsignalwegs aus Muskelgewebsproben untersucht. Der Ernährungszustand sowie Kraftgrade und Ermüdbarkeit der Muskulatur der Patienten werden mit der Bioimpedanzanalyse, wiederholten elektrophysiologischen Untersuchungen und regelmäßigen klinisch neurologischen Untersuchungen überwacht. Bekannte Risikofaktoren einer CIM, die Ernährungstherapie, Vitalparameter sowie Flüssigkeitsbilanzierung werden erfasst. Mit Hilfe dieses umfassenden Projekts hoffen wir, Erkenntnisse zur Pathogenese gewinnen und ggf. Therapiemöglichkeiten entwickeln zu können.Film "Muskelschwäche und Zuckerstoffwechsel bei CIM"

  • Elektrophysiologische Untersuchungen zur frühzeitigen Diagnose einer Polyneuropathie/ Myopathie während einer kritischen Erkrankung (Qtrac):
    Pathophysiologisch ist die CIM charakterisiert durch eine Störung der Membranerregbarkeit. Als Ursache hierfür fand man im Sepsis Tiermodell an Ratten [Rich et al 2001, 2003 und Filatov et al 2004] und in Muskelzelllinien perfundiert mit Lipopolysacchariden [Haeseler et al 2008] mittels patch-Clamp Untersuchungen eine Dysfunktion der Inaktivierung spannungsabhängiger Na-Kanäle. Eine Bestätigung dieser Hypothese in vivo steht noch aus. Die Membranerregbarkeit erregbarer Zellen ist elektrophysiologisch charakterisiert durch Schwellenpotentiale, Membranzeitkonstante und Refraktärzyklus. Diese spezifischen Messwerte (Qtrac) wurden am humanen Nerven erstmals von Bostock et al 1998 in vivo präzise gemessen. Für die CIP konnte anhand dieser Messwerte eine Reduktion der Membranerregbarkeit am Axon nachgewiesen werden [Z'Graggen et al 2006]. In Kooperation mit Bostock soll jetzt eine neue elektrophysiologische bedside Methode zum Nachweis der Membranerregbarkeit am Muskel entwickelt werden. Hiermit soll versucht werden die pathophysiologischen Zusammenhänge im frühen Zeitverlauf einer CIM und/oder CIP weiter zu klären.
  • Histologische und Molekularbiologische Aufarbeitung von Muskelgewebe in der Frühphase der systemischen Inflammation:
    In Gewebsschnitten können nach speziellen Färbungen quantitativ die nekrotischen Fasern erfasst, die Typ II-Zellatrophie und die Regeneration der Muskelzellen bestimmt werden. Parallel wird mittels rt-PCR die Menge an MuRF und Atrogin-1 im Muskelgewebe bestimmt. Diese Ubiquitin-Ligasen vermitteln Proteinzerfall mittels des Ubiquitin-Proteasomen-Pfads und führen so zu Muskelschwund Zu diesen Ergebnissen werden die klinisch untersuchte Muskelschwäche, die Daten der elektrophysiologischen Untersuchung und laborchemische Entzündungszeichen in Korrelation gesetzt.

  • Ernährungszustand kritisch Kranker:
    Mit der Messung von Körpergewicht, Hautfaltendicke und Bioelektrischer-Impedanz-Analyse im Vergleich mit der zugeführten Ernährung wird versucht, Rückschlüsse auf den Stoffwechsel des Patienten zu ziehen. Die Methode der Bioelektrischen-Impedanz-Analyse beinhaltet das Messen von Widerständen im Körper bei Anlage eines Stromfeldes zwischen Klebeelektroden. Hieraus können Rückschlüsse auf die Zusammensetzung des Körpergewebes (Eiweiß, Fett und Wasser) gezogen werden. In der Diätberatung ist dies ein etabliertes Verfahren. Es soll untersucht werden, ob diese Methode auch bei kritisch kranken Patienten auf der Intensivstation Rückschlüsse auf den Stoffwechsel und die Ernährungssituation zulässt.

  • Atemmechanik/ Muskelkraft:
    Die Parese der Atem- und der Atemhilfsmuskulatur und konsekutiv die erschwerte Entwöhnung von der maschinellen Beatmung stellt eine besonders schwerwiegende Folge von CIP/CIM dar. Im Sinne einer schnellen Entwöhnung vom Respirator wird heute eine frühzeitige vom Beatmungsgerät assistierte Eigenatmung, idealerweise kombiniert mit einer Kontaktfähigkeit des Patienten, angestrebt. Die frühzeitige Entwöhnung und Extubation ist bei Patienten mit CIP/CIM aufgrund der Parese der Atemmuskulatur häufig nicht möglich. In diesem Projekt wird die Zwerchfellkraft ermittelt und der Einfluss verschiedener Spontanatmungsverfahren auf Atemarbeit, Patienten-Ventilatorinteraktion und Energiestoffwechsel bei Patienten mit CIP/CIM untersucht.
  • Isovolumetrische Elektrische Muskelstimulation (EMS): (In Planung)

MitarbeiterInnen

Leitung der Arbeitsgruppe: PD Dr. Steffen Weber-Carstens
Klinikinterne MitarbeiterInnen: Dr. Solveigh Wiesener
  Dr. Susanne Koch
  Florian Bubser
  Anna Dimroth
DoktorandInnen: Markus Lautenbach
  Anja Luther
  Maria Maier
  Susanne Nitsche
  Paul Polster
  Julian Simmendinger
  Lina-Sophie Steinhilp

Promotionen

Aktuelle Arbeiten  
Maria Maier Insulin-Clamp Untersuchung bei kritisch kranken Patienten mit systemischer Inflammation: Insulinsensitivität systemisch und im Skelettmuskelgewebe
Anja Luther Regulation von Atrogin-1 und MuRF-1 in der Frühphase der systemischen Inflammation und deren Bedeutung für die Entwicklung einer Critical Illness Myopathie
Datenerhebung abgeschlossen  
Florian Bubser Critical illness Myopathie: Risikofaktoren während der frühen systemischen Inflammation
Anna Dimroth Einfluss von Blutzuckerschwankungen auf den Glukosemetabolismus im Muskel und Fett nach Bolusgabe von niedrig dosiertem Hydrokortison
Markus Lautenbach Beatmungsentwöhnung bei Patienten mit CIM im Vergleich zu Patienten mit CIP
Lina-Sophie Steinhilp Monitoring von Muskelkatabolie bei kritisch kranken Patienten: Stellenwert der bioelektrischen Impedanz-Analyse (BIA)
Paul Polster Einfluss verschiedener Spontanatmungsverfahren auf Atemarbeit, Patienten-Ventilatorinteraktion und Energiestoffwechsel bei Patienten mit CIM
Abgeschlossene Arbeiten  
Susanne Koch Differentialdiagnose der Critical Illness Myopathie / Polyneuropathie analgosedierter Patienten. Prospektive Studie mittels Elektroneurographie, Elektromyographie, direkter Muskelstimulation und quantitativer Elektromyographie (magna cum laude)
Bernd Heyn Einfluss vom Schweregrad der Erkrankung auf Verlauf und Ausprägung motorischer Schwäche bei kritisch Kranken (magna cum laude)

Kooperationen

Teilprojekt 3 der klinischen Forschergruppe 192 der DFG:

"Regulation und Dysregulation von Muskelwachstum"

In vivo und vitro-Untersuchungen: Insulin-Clamp-Versuch, Indirekte Kalorimetrie Prof. Dr. J. Spranger Abt. für Endokrinologie, Diabetes und Ernährungsmedizin, CBF
Muskelbiopsie: Histologie, Histochemie Prof. Dr. S. Spuler Abt. Muskelkrankheiten ECRC, CCB
Neurologisch klinische Untersuchung, DMS versus TROND Prof. H. Bostock Institute of Neurology, Queens Square, London, England
Bio-Impedanz-Analyse, Messung der Hautfaltendicke, Körpergewicht in Korrelation zu SAPS/ SOFA Dr. T. Schütz Medizinische Klinik für Gastro- und Hepatologie, Endokrinologie, CCM
Messung der Atemmuskelkraft, Entwicklung von Weaning-Protokollen bei CIM, NAVA Prof. M. Ranieri Abt. für Anästhesiologie und Notfallmedizin, Universität von Turin, Italien
Muskelbiopsie: Ca2+-Sensitivität des Muskels, Typisierung der Muskelfasern, Aktivität der Muskelfilamente, Myoblastenkultur PD Dr. Dr. O. Friedrich Institut für Physiologie, Heidelberg Prof. Dr. S. Spuler Muskelkrankheiten ECRC, CCB
Regulation des Ubiquitin-Proteasomen-Systems: Die Rolle von MURF I und MURF III Dr. J. Fielitz, Biomedizinisches Forschungszentrum, CVK

Förderung

Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) 2007-2010,

DGAI: Klinisch wissenschaftlicher Forschungspreis 2008

Links

Klinische Forschergruppe 192: Muskelwachstum Regulation und Dysregulation

http://www.charite-buch.de/kfo192/

Ihr Ansprechpartner